Ambientada no Rio de Janeiro, a novela Cobras & Lagartos narra a trajetória de Omar Pasquim (Francisco Cuoco), um homem que, após anos de trabalho árduo, ergueu um verdadeiro império. Sua jornada começou na juventude, como funcionário em uma pequena loja no centro da cidade, pertencente à família de Otaviano (Herson Capri).
Omar é irmão de Milu (Marília Pêra), uma mulher ressentida que vive às custas do dinheiro dele. Milu se sente injustiçada, acreditando que merece mais do que recebe. Embora se apresente como decoradora, nunca trabalhou de fato. Mãe de Leona (Carolina Dieckmann) e Tomás (Leonardo Miggiorin), Milu criou seus filhos para serem ambiciosos e invejosos, sempre prontos a qualquer armação para se darem bem na vida sem grande esforço.
Em Cobras & Lagartos, Omar descobre que está gravemente doente e tem pouco tempo de vida. Ele decide encontrar um homem íntegro e generoso para ser seu herdeiro, ao lado de sua sobrinha favorita, a doce Bel (Mariana Ximenes), filha de seu falecido irmão Sami. Certo dia, Omar quase é assaltado por um grupo de marginais, mas é salvo por Duda (Daniel Oliveira), um jovem motoboy.
A certeza de que Duda é o homem ideal para Bel surge quando Omar entra no quarto do rapaz e encontra uma pintura com o rosto da sobrinha. Duda revela que comprou o quadro de um artista de rua, encantado pelo lindo rosto da mulher retratada. A trama principal de Cobras & Lagartos também envolve Foguinho (Lázaro Ramos), que desempenha papel importante na história.
