A novela Maria do Bairro acompanha a vida de Maria (Thalía), uma jovem humilde de 15 anos que vive com a madrinha Cacilda. Após a morte dela, Maria busca ajuda na igreja. O padre Honório (Tito Guízar) pede a Fernando De la Vega (Ricardo Blume) que a acolha em sua mansão. Ele aceita, despertando tensão em sua família.
Na nova casa, Maria enfrenta o desprezo de Vitória (Irán Eory), mulher de Fernando. Luís Fernando (Fernando Colunga), filho do casal, tenta dominá-la, sem sucesso. Muda de tática e decide cortejá-la. Soraya (Itatí Cantoral), sobrinha do casal, vê Maria como ameaça e passa a persegui-la com crueldade.
Mesmo com as hostilidades, Maria segue com humildade e começa aulas de etiqueta. Aos poucos, conquista o carinho da família e o coração de Luís Fernando. Eles se casam, mas Soraya continua atrapalhando. Após a lua de mel, um mal-entendido separa o casal. Grávida, Maria é rejeitada pelo marido.
Luís Fernando pede o divórcio oito meses depois. Maria, em desespero, foge pelas ruas e entra em trabalho de parto. Uma desconhecida a leva ao hospital. Confusa, Maria foge da maternidade e entrega o filho recém-nascido a Agripina (Carmen Salinas), que vendia doces na praça. A senhora cria o bebê como seu.
Todos acreditam que o filho de Maria morreu. Ela é internada em um sanatório. Arrependido, Luís Fernando adota uma menina, Tita (Ludwika Paleta). Mesmo assim, Maria passa 15 anos procurando o filho perdido. Nunca desiste. A adoção de Tita preenche parte do vazio, mas não resolve sua angústia.
Após anos de busca, Maria conhece Nandinho (Osvaldo Benavides), garoto que vende bilhetes. Encantada, desconfia que ele seja seu filho. Ao ver Agripina, Maria confirma a suspeita. Passa a sustentar Nandinho em segredo, sem revelar sua identidade. Assim se desenrola a história de Maria do Bairro, marcada por perdas e reencontros.