A novela Roque Santeiro é uma sátira sobre a exploração política e comercial da fé popular no Brasil, centrada na fictícia Asa Branca. A cidade vive em função dos supostos milagres de Roque Santeiro (José Wilker), um jovem artesão de santos que teria morrido como mártir ao defender a cidade do bandido Navalhada (Oswaldo Loureiro). Após sua morte, a população passa a atribuir a ele milagres, e o mito de Roque traz fama e romeiros para a cidade, enriquecendo os líderes locais.
No entanto, Roque reaparece inesperadamente 17 anos depois, vivo e em carne e osso, o que ameaça o poder e a influência de figuras importantes da cidade. Entre os incomodados com seu retorno estão o padre Hipólito (Paulo Gracindo), o prefeito Florindo Abelha (Ary Fontoura), o comerciante Zé das Medalhas (Armando Bógus), que lucra explorando a imagem do santo, e o temido fazendeiro Sinhozinho Malta (Lima Duarte), amante de Porcina (Regina Duarte), que finge ser a viúva de Roque.
Incentivada por Sinhozinho, Porcina ajudou a consolidar o mito de Roque ao espalhar a mentira de que teria se casado com ele, embora nunca o tivesse conhecido. Com a volta do santeiro, ela se apaixona por ele, formando com Sinhozinho e Roque o triângulo amoroso central da trama, marcado por interesses e tensões.
A novela Roque Santeiro ainda conta com o mistério do lobisomem que aterroriza a cidade. O professor Astromar Junqueira (Rui Resende), com seu jeito enigmático, é apontado como o suspeito, e, no capítulo final, o público descobre que ele é, realmente, o lobisomem, encerrando o suspense sobre sua verdadeira identidade.
